Doença neurológica rara é descoberta em crianças nos Estados Unidos

Pesquisadores do National Institutes of Health descobriram uma nova condição neurológica em crianças caracterizada por problemas de coordenação motora e fala. As descobertas foram publicadas na revista científica Genomic Medicine.

Cientistas do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano do NIH (NHGRI) e do Programa de Doenças Não Diagnosticadas (UDP) identificaram três crianças com a doença, dois irmãos e uma criança não aparentada. As três crianças tinham problemas de coordenação motora e fala, e uma criança tinha anormalidades no cerebelo, a parte do cérebro envolvida em movimentos complexos, entre outras funções.

Além disso, todas as crianças tinham mutações em ambas as cópias do gene ATG4D.

O ATG4D auxilia no processo de manutenção celular chamado autofagia, que as células usam para quebrar e reciclar proteínas danificadas e outras peças defeituosas da célula para se manterem saudáveis. A autofagia é um processo fundamental usado pelas células em todo o corpo, mas os neurônios são particularmente dependentes da autofagia para sobreviver. No entanto, pouco se sabe sobre como o ATG4D contribui para neurônios saudáveis.

A primeira inclinação dos efeitos do ATG4D na saúde do cérebro veio de um estudo de 2015 no qual os pesquisadores identificaram uma doença neurológica genética entre os cães Lagotto Romagnolo, uma raça italiana conhecida por seus pelos macios e habilidades de caçar trufas. Os cães afetados apresentavam comportamento anormal, atrofia do cerebelo, problemas de coordenação motora e movimento ocular e mutações ATG4D.

Análises computacionais previram que as três mutações ATG4D das crianças produziriam proteínas disfuncionais. No entanto, três outros genes no genoma humano desempenham papéis muito semelhantes ao ATG4D e, em algumas células, esses outros genes podem compensar a perda de ATG4D.

Embora todas as células do corpo compartilhem o mesmo genoma, alguns genes são mais importantes para certas células. Quando os pesquisadores estudaram as mutações ATG4D das crianças nas células da pele, as variantes não afetaram o processo de reciclagem das células, mas isso pode não ser verdade no cérebro.

Para simular células que dependem mais fortemente de ATG4D, os pesquisadores excluíram os genes semelhantes em células cultivadas em laboratório e inseriram as mutações ATG4D das crianças. Os pesquisadores determinaram que as células com as mutações ATG4D das crianças não poderiam realizar as etapas necessárias para a autofagia, indicando que os sintomas das crianças provavelmente são causados por reciclagem celular insuficiente.

Ainda assim, muito sobre o ATG4D permanece desconhecido. “Temos apenas uma visão panorâmica de muitos processos celulares importantes, como a autofagia”, disse Malicdan. Uma doença rara que envolve alterações em um gene pode ajudar a entender como esse gene age em um processo celular amplamente importante.

Outros componentes da autofagia estão envolvidos em distúrbios neurológicos comuns, como a doença de Alzheimer. O conhecimento desse distúrbio neurológico raro pode levar a novos caminhos de pesquisa sobre o envolvimento do ATG4D em condições mais comuns.

Os pesquisadores e médicos do NIH continuam trabalhando com as crianças neste estudo, e os pesquisadores pretendem identificar mais pacientes. Os tratamentos estão a muitos passos de distância, mas aprendendo mais sobre ATG4D e autofagia, os pesquisadores podem desenvolver novos tratamentos para esta condição e outras que envolvem vias de autofagia.

O NHGRI é um dos 27 institutos e centros do National Institutes of Health. O NHGRI Extramural Research Program apoia subsídios para pesquisa, treinamento e desenvolvimento de carreira em locais em todo o país. Informações adicionais sobre NHGRI podem ser encontradas em www.genoma.gov.